خضعت فلسطين لاسكندر المقدوني عام 332 قبل الميلاد.

عام 200 قبل الميلاد، دخل الحاكم السلوقي انطيوخس الثالث القدس، وأصبحت صفورية موقع قلعة سلوقية بناها أنطيوخس الثالث أو خلفه أنطيوخس الرابع. مما عزز سمعة المدينة كحصن رئيسي في الجليل. 

ثار اليهود عام 168 قبل الميلاد بقيادة الحمشونيين ضد الملك السلوقي أنطيوخس الرابع.

بعد انتصارهم في القدس، عام 163 قبل الميلاد، حصل الحمشمونيين على الاستقلال السياسي.

عام 142 قبل الميلاد، وسع الحاكم حنا هركانوس، الذي حكم من عام 134 إلى 104 قبل الميلاد، منطقته لتشمل إديمويا والسامرة وأجزاء من الجليل، والأراضي الشرقية لنهر الأردن.  ومن ثم عمل على استيطان هذه المناطق وإجبار سكانها على اعتناق اليهودية. وأجبر اسكندر جانيوس، الذي حكم من عام 103 إلى 76 قبل الميلاد، الأيطوريون والآراميين في الجليل، والناطقين بالآرامية (مع صفورية) على اعتناق اليهودية.