في بداية القرن الميلادي الثاني عشر، غزا الصليبيون سورية وفلسطين، وقد أصبحت صفورية واحدة من قواعدهم المحلية، حيث دعيت من قبلهم "لو صفوري Le Sephorie".

أعاد الصليبيون بناء القلعة البيزنطية فوق التلة المشرفة على صفورية، كذلك أعادوا بناء الكنيسة البيزنطية، وكرسوها لحنة وواكيم، والدي السيدة العذراء. وقد بنوا أيضا قلعة القسطل للدفاع عن مياه النبع.

في عام 1187، انطلق الصليبيون من صفورية لمقاتلة صلاح الدين الأيوبي في حطين، حيث هُزموا، وانهارت الحملة الصليبية الثالثة، ودخل المسلمون صفورية.

في منتصف أيلول، استولى صلاح الدين على نابلس ويافا وصور وصيدا وبيروت وعسقلان، ودخل المسلمون القدس في 2 تشرين أول 1187.

دخل الظاهر بيبرس صفورية عام 1263، عند رحيل الصليبيين النهائي.