في بداية القرن الثالث الميلادي وحتى أواسطه استقر الخاخام يهودا هاناسي مع السنهدرين في صفورية، إلى أن انتقل إلى طبرية. خلال إقامته في صفورية، انهى هاناسي تحرير المشناه، والتي تعتبر المجموعة الأولى الرئيسية للأحكام الخاخامية الشرعية وأساس التلمود. 

في عام 324 ميلادي، أعلن الأمبراطور قسطنطين المسيحية كدين رسمي للدولة، وهي خطوة اعتبرت بداية الحقبة البيزنطية. وقد دعم الأمبراطور يهودي تحول إلى المسيحية، يدعى يوسف، منحه لقب صديق القيصر، وسمح له بناء كنيسة في صفورية. وفي هذه الفترة ازداد المسيحيون بشكل ملحوظ في المدينة، حيث بنيت عدة كنائس. وقد ارتفعت مكانة صفورية إلى مستوى أبرشية.

في عام 351 ميلادي، اندلع تمرد في صفورية ضد غليوس قيصر حاكم سورية. أخمد القائد أراسيسنوس التمرد، لكنه لم يدمر المدينة.

بعد اثنا عشر عاماً فقط، ضربت فلسطين هزة أرضية عنيفة، حيث دمرت صفورية على نحو كامل، على الرغم من ذلك، فقد رممت وأعيد بناءها بسرعة.

أصبحت صفورية مقراً للمطران في القرن الرابع الميلادي.