دخل الرومان فلسطين عام 63 قبل الميلاد.

عام 55 قبل الميلاد، انهى جابينيوس، الحاكم المحلي لسورية، السلطة السياسية لليهود، وأعلن صفورية عاصمة لمقاطعة الجليل.

في عام 47 قبل الميلاد، عين أنتيباتر، والد هيرودس الكبير، والذي أعطي المواطنة الرومانية، حاكماً محلياً لمنطقة اليهودية. في ذات السنة بدأ هيرودوس عمله السياسي كمدير في الجليل. ثم عين بعد ستة سنوات حاكماً للجليل.   

خلال أحداث سنة 40 قبل الميلاد، هرب هيرودوس إلى روما، حيث سمي ملكاً لليهودية من قبل مجلس الشيوخ الروماني. بدأ ملكه الفعلي عام 37 قبل الميلاد، حين استعاد السيطرة على البلاد. واستولى جيش هيرودوس على صفورية من أنتيغونيوس، أخر ملوك الحشمونيين، خلال عاصفة ثلجية.  

جعل هيرودس صفورية مركزاً لعملياته في الشمال، حيث ظلت عاصمة للجليل خلال فترة حكمه. وقد استخدم القلعة السلوقية لتخزين أسلحته.

توفي هيرودس الكبير عام 4 قبل الميلاد، في هذه السنة قاد يوداس بن حزقيا اليهود في صفورية في تمرد ضد الحاكم الروماني، فاحرق جايوس، الذي أرسله كونتيليوس فاروس Quintilius Varus  الحاكم الروماني لسورية، صفورية.

خلال حكم ابن هيرودوس أنتيباس، تم إعادة بناء المدينة واستعادت مكانها كعاصمة مقاطعة. يصف فلافيوس جوزيف هذه المدينة بأنها "زينة الجليل".   

ظلت صفورية عاصمة للجليل حتى عام 18 ميلادية، عندما بنى أنتيباس المدينة الجديدة طبرية على ضفاف بحر الجليل، ونقل إليها عاصمته.

في عام 37 ميلادية، بعد موت أنتيباس، أعاد أغريبا عاصمة الجليل إلى صفورية. حيث شرع ببرنامج بناء مكثف للترميم ليجعل من انتقال العاصمة مقبولاً، ثم أطلق بعد ذلك على المدينة اسم أوتوكراتوريس Autocratoris.

في عام 66 ميلادي، اندلع التمرد اليهودي الكبير. مع ذلك، فإن أهالي صفورية وقعوا معاهدة مع الجيش الروماني، وهكذا تجنبوا تدمير مدينتهم. وربما في هذا الوقت تمت تسمية المدينة  إيرنوبوليس نيرونياس Eirenopolis Neronias (مدينة نيرون للسلام)، الذي ظهر على القطع النقدية من عام 67 وحتى 68 ميلادية.  

استناداً إلى يوسيفوس، كانت صفورية المدينة الأقوى في الجليل. ومع ذلك، بدا زعماء المدينة أنهم غيروا تفكيرهم، فبدلاً من خطر التدمير، رحب أهالي صفورية بجنود الحامية الرومانية في المدينة التي التحق فيها فيما بعد قوة أخرى من قبل القائد الروماني والإمبراطور المستقبلي فسبسيان. وامتلئت القلعة القديمة، التي استخدمت أولاً من قبل السلوقيين ومن ثم من قبل الحشمونيين وهيرودوس الكبير، قبل عام 68 ميلادي وتحولت إلى ساحة مفتوحة كبيرة كتعبير عن الإرادة الطيبة للمدينة وتغيير عواطفها نحو الرومان. 

في نهاية القرن الأول الميلادي وبداية القرن الثاني، بني المسرح، وتشيد نظام قنوات جديد. خدم هذا النظام معظم حاجات المدينة، وكما تم بناء حمامين عامين في أسفل المدينة، ومن المحتمل أنه تم إضافة أغورا (ساحة سوق. كما سكت في المدينة نقود معدنية تحمل جذع الإمبراطور تراجان (98-117 ميلادية).   

لم يتضح الدور الذي لعبته صفورية خلال ثورة باركوخبا (132-135 ميلادية)، لكن تم طرد الحكومة المحلية بسبب التأثير اليهودي، حيث عينت محلها إدارة غير يهودية. خلال هذه الفترة غير هادريان (117-138 ميلادية) اسمها إلى ديوسيزاريا لتبجيل زوس (في اللاتينية: ديو Dio) والإمبراطور (سيزار Caesar). وقد عرفت المدينة بهذا الاسم في الكتابات الوثنية والمسيحية.    

خلال المرحلة الممتدة من عام 138 وحتى عام 161 ميلادية، حكم الإمبراطور الروماني أنطونيوس بويس. في عهده، لم تعد تحمل القطع النقدية المسكوكة في صفورية فقط جذع الإمبراطور، وإنما أيضاً أظهرت الآلهة الوثنية، والاسم الجديد للمدينة: ديوسيزاريا Diocaesarea.  

في هذه المرحلة، منذ أيام هيرودوس الكبير، بدأ الطابع اليهودي للسكان يتناقص، وازداد التأثير اليوناني الروماني، كنتيجة للعلاقة الطيبة بين السكان المحليين والرومان، خاصة بأنهم لم يشتركوا في حركات التمرد  التي قام بها اليهود.  

كانت الهلينية تزداد على نحو هام في صفورية، حيث كانت واضحة في العمارة  والجيمنازيوم والفوريم وبناء المسرح واللباس.